公元1646年十一月，明广西巡抚瞿式耜拥立桂王朱由榔在肇庆称帝，年号永历，建立南明最后一个政权。

  这时候的李定国，坚决拥护朱由榔，孙可望则不顾“联明抗清”的大义，妄图割据云南，独霸一方。

  李定国义正辞严地对他说：“肇庆已经有了永历皇帝，你也不看看你有什么德行，竟敢妄自尊大，难道是想自取灭亡吗？”

  孙可望碍于李定国、刘文秀实力雄厚，只得暂时打消了这个想法，但内心却耿耿于怀。

  明云南副使、孙可望的同乡杨畏知窥透孙可望的心思，怂恿说：“孙将军和其他三位将军地位并列，并不是靠的什么虚名而服众，今天永历帝只是在肇庆，你真的不像成为一方雄主么？”

  孙可望说：“既然有了皇上，我那就‘挟天子以令诸侯’，想必他们不会反抗我的。”当下于公元1649年四月派杨畏知为正使，与朱由榔谈判“联合恢剿”，并要求封为秦王。

  李定国虽然知道孙可望是怎么想的，但为实现“联明抗清”的愿望，只好默不作声。

  孙可望的要求却被朱由榔看穿阴谋，当下断然拒绝。

  孙可望在任僎的撺掇下，于公元1650年八月自称“秦王”，把云南称呼改作云兴省，并且私自铸造钱币。

  这样一来，等于宣布独立，使得李定国非常不满。

  九月，孙可望率军入贵州，并分兵规取川南，扩充根据地。

  李定国被派兵进攻安顺，明威清道黄应运乘机游说：“如果依靠大明天子的名号，再加上将军的神武，扫清奸逆，天下有谁敢与将军为敌。”

  李定国听了，和他歃血为盟，共同辅助明室，表示绝无二心。

  孙可望得知此事，将黄应运处死。

  李定国至此，对孙可望已经不是不满了，而是厌恶了！

  他之前之所以忍孙可望，是因为要顾全大局，如今，孙可望不顾大局，不拥护明朝，已然是敌人，不是盟友了，所以，他也没必要再忍孙可望了！

  贵州被孙可望平定后，他自往贵州。

  李定国固守云南，他加紧练兵，准备东进。

  刘文秀平定了川南，大西军又建立起以云贵为中心的新基地。

  公元1649年，清军攻占湖南，第二年又攻占桂林，瞿式耜被杀，朱由榔逃到梧州又逃南宁，只得依靠大西军这唯一的一支力量了。

  公元1651年初，朱由榔派使臣前往贵州，封孙可望为冀王，但孙可望“犹不受”。

  李定国等劝孙可望仍派杨畏知与明谈判，顺娥看我虽然表面答应，暗地却派出精兵赴南宁，杀死五大臣，逼迫朱由榔改封他为秦王。

  年底，南宁又陷落，朱由榔逃到濑湍。

  公元1652年正月，孙可望派人将永历帝接到贵州安龙所，改名安龙府，答应每年向永历帝送钱粮，以供皇室开销，而永历帝允许孙可望今后的大小战事，可以先斩后奏。